English
Malti
Español
Việt Nam
suomi
हिंदी
dansk
فارسی
Deutsch
Català
Português
Čeština
Vörukynning
| Fluorocytosine Grunnupplýsingar |
| Yfirlit Verkunarháttur og ónæmi Lyfjahvörf og skammtar Eiturverkanir og aukaverkanir Tilvísanir |
| Vöru Nafn: | Flúorósýtósín |
| Samheiti: | 4-amínó-5-flúor-2(1h)-pyrimidinon;4-amínó-5-flúor-2(1H)-pýrmidínón;{{10} }flúorósýstósín;5-flúorósýtósín;5-flúorósýtósín;flúósýtósín;4-amínó-5-flúr-2(1H)-pýrimídín, flúkýtósín, {{19} }FC;5-Flúorocytósín98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS% 3a | 217-968-7 |
| Vöruflokkar: | Núkleótíð og núkleósíð;Sveppalyf til rannsóknar- og tilraunanotkunar;Lífefnafræði;Efnafræðileg hvarfefni fyrir lyfjafræðirannsóknir;Kjarnbasar og hliðstæður þeirra;Kjarni, núkleótíð og skyld hvarfefni;Pyrimidin röð;Fenýlediksýra;ketón;Kjarnsýrur og Blóðsýrur;Núkleósíð; ;Heterocycles;PYRIMIDINE;Pyridines, Pyrimidines, Purines and Pteredines;API;amín |ketón| alkýlflúor;GLUCOTROL;krabbameinslyf;2022-85-7 |
| Mol skrá: | 2022-85-7.mól |
 |
|
| Fluorocytosine Efnafræðilegir eiginleikar |
| Bræðslumark | 298-300 gráðu (des.) (lit.) |
| þéttleika | 1.3990 (áætlun) |
| gufuþrýstingur | 0Pa við 25 gráður |
| geymsluhitastig. | 2-8 gráðu |
| leysni | Lítið leysanlegt í vatni, lítillega leysanlegt í etanóli (96 prósent) |
| formi | Kristallað duft |
| Kl. | 3,26 (við 25 gráður) |
| lit | Hvítt til næstum hvítt |
| Vatnsleysni | 1,5 g/100 ml (25 ºC) |
| Viðkvæm | Ljósnæmur |
| Kólumbía | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| BCS flokkur | 1 |
| Stöðugleiki: | Ljósnæmur |
| InChIKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 við 22.1 gráðu og pH6.4-6.9 |
| Aðskilnaðarfasti | 2.74-10.71 við 21,4 gráður |
| Tilvísun í CAS gagnagrunn | 2022-85-7(CAS DataBase Tilvísun) |
| Öryggisupplýsingar |
| Hættukóðar | Xn,T,Xi |
| Áhættuyfirlýsingar | 40-36/37/38-63 |
| Öryggisyfirlýsingar | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Þýskalandi | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Hættuathugið | Eitrað/ljósviðkvæmt |
| Hættuflokkur | ERIR, LJÓSNÆM |
| HS kóða | 29335990 |
| Gögn um hættuleg efni | 2022-85-7(Hættuleg efni) |
| Eiturhrif | LD50 in mice (mg/kg): >2000 munnlega og sc; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| MSDS upplýsingar |
| Veitandi | Tungumál |
|---|---|
| 2-Hýdroxý-4-amínó-5-flúorpýrimídín | Enska |
| Sigma Aldrich | Enska |
| AKRÓS | Enska |
| ALFA | Enska |
| Flúorósýtósínnotkun og myndun |
| Yfirlit | Flúorað pýrimídín, 5-flucytosine (fluorocytosine; 5-FC, mynd 1), var upphaflega þróað sem hugsanlegt krabbameinslyf en það var ekki nægilega árangursríkt á sviði krabbameinslyfjameðferðar[1]. Síðar reyndist 5-FC vera virkt í tilraunakrabbameini og dulkóðun í músum[2]og var notað til að meðhöndla sýkingar í mönnum[3]. Auk virkni þess gegn Candida og Cryptococcus hefur 5-FC einnig hamlandi virkni gegn sveppum sem valda litningamyndun[4]; hins vegar er það óvirkt gegn sýkingum af völdum þráðasveppa. 5-FC hefur mikla algengi frumviðnáms í mörgum sveppategundum. Vegna þessa aðalónæmis er 5-FC aðallega notað í samsettri meðferð með öðrum sveppalyfjum (aðallega amfótericíni B, AmB) og nýlega hefur það verið rannsakað í samsettri meðferð með öðrum lyfjum, þar á meðal flúkónazóli (FLU), ketókónazóli (KTZ), ítrakónazól (ITRA), vórikónazól (VORI) og echinocandins (td micafungin, MICA og caspofungin, CAS). Það er aðeins sjaldan notað sem eitt lyf. Flucytosine (5-FC) er tilbúið sveppaeyðandi efnasamband, fyrst myndað árið 1957. Það hefur enga eigin sveppalyfjagetu, en eftir að það hefur verið tekið upp af næmum sveppafrumum er því breytt í 5-flúorúrasíl ( 5-FU), sem breytist enn frekar í umbrotsefni sem hamla RNA- og DNA-myndun sveppa. Einlyfjameðferð með 5-FC er takmörkuð vegna tíðrar þróunar ónæmis. Í samsettri meðferð með amfótericíni B er hægt að nota 5-FC til að meðhöndla alvarlega altæka sveppasjúkdóma, svo sem dulkóðun, candidosis, litningasvepp og aspergillosis.  Mynd 1 efnafræðileg uppbygging flúorocytósíns |
| Verkunarháttur og viðnám | 5-FC er virkastur gegn gersveppum, þar á meðal Candida, Torulopsis og Cryptococcus spp., og gegn dematiaceous sveppum sem valda litningabólgu (Phialophora og Cladosporium spp.) og Aspergillus spp.[5]MICs fyrir {{0}}FC eru breytileg frá 0.1 til 0.25 mg/L fyrir þessar sveppategundir. Í Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii og Blastomyces dermatitidis, eru MIC breytileg frá 100 til 1000 mg/L.14 5- einnig gegn sumum protozo-efnum Acanthamoeba culbertsoni bæði in vitro og in vivo og Leishmania spp. hjá sjúklingum.[5] Sveppadrepandi virkni 5-FC stafar af hraðri umbreytingu þess í 5-flúorúrasíl (5-FU) með ensíminu cýtósíndeamínasa, innan næmra sveppasíla. Það eru tveir aðferðir sem taka þátt í því að 5-flúorúrasíl hefur sveppaeyðandi virkni. Fyrsti aðferðin felur í sér umbreytingu á 5-flúorúrasíli í gegnum 5-flúorúridínmónófosfat (FUMP) og 5-flúorúridíndífosfat (FUDP) í 5-flúorúridínþrífosfat (FUTP)[6]. FUTP er frekar innlimað í sveppa-RNA í stað uridylsýru; þetta breytir amínóasýleringu tRNA, truflar amínósýrusafnið og hindrar nýmyndun próteina[6]. Annar aðferðin er umbrot 5-FU í 5-flúoródeoxýúridín mónófosfat (FdUMP) með uridín mónófosfat pýrófosfórýlasa[6]. FdUMP er öflugur hemill týmídýlatsyntasa, sem er lykilensím sem tekur þátt í myndun DNA og kjarnaskiptingu[7]. Þannig virkar 5-FC með því að trufla umbrot pýrimídíns og próteinmyndun í sveppafrumunni. Þessi virkni leiðir til frumuleysis og dauða. Tilviki ónæmis við notkun 5-FC hefur verið lýst víða og útilokar notkun 5-FC sem einn lyfs[8, 10]Hægt er að greina tvo grunnleiðir ónæmis: (i) ákveðnar stökkbreytingar geta leitt til skorts á ensímum sem eru nauðsynlegar fyrir frumuflutning og upptöku á 5-FC eða fyrir umbrot þess (þ.e. cýtósín permeasa, uridin monophosphate pyrophosphorylasa eða cýtósín deamínasa );[9,11](ii) ónæmi getur stafað af aukinni nýmyndun pýrimídína, sem keppa við flúoruð andefnaskiptaefni 5-FC og draga þannig úr sveppalyfjavirkni þess.[9]Sýnt hefur verið fram á að gallaður úridín mónófosfat pýrófosfórýlasi er algengasta tegund áunninnar 5-FC ónæmis í sveppafrumum.[12]Normark og Schönebeck hafa greint frá því að greina megi tvær mismunandi svipgerðir af 5-FC-ónæmum stofnum:[10]stofnar af ónæmissvipgerðarflokki 1 verða ekki fyrir áhrifum af 5-FC í háum styrk (þetta eru algerlega (í eðli sínu) ónæmir stofnar), á meðan þeir í flokki 2 eru næmir fyrir 5-FC í lágum styrk en, eftir langa útsetningu fyrir 5-FC (jafnvel við háan styrk) myndast ónæmi (sagt er að þetta sé ónæmt að hluta eða hafi öðlast ónæmi). Þróun ónæmis hjá síðarnefndu stofnunum stafar líklega af vali á ónæmum stökkbreyttum, sem leiðir til annars ónæmra stofns.[9] Tíðni ónæmis gegn 5-FC er mismunandi eftir tegundum.20 Allt að 7–8% af innri ónæmum stofnum finnast meðal formeðferðar einangra C. albicans, unspeciated candida og Torulopsis glabrata. Hjá C. neoformans er tíðni ónæmis lægri (1–2%) en hjá Candida spp. önnur en C. albicans er það 22%, vegna útbreiðslu almennt minna viðkvæmra tegunda eins og Candida tropicalis og Candida krusei[13]. Nákvæm tíðni aðal 5-FC mótstöðu er ekki ljóst. Mismunandi rannsakendur tilkynna um tíðni á bilinu 8% til 44% fyrir Candida spp[14]. Hugsanlegir þættir sem stuðla að þessu breiðu úrvali eru ma næmisaðferðirnar sem notaðar eru, staðbundnir þættir sem fela í sér notkun sveppalyfja og munur á algengi ýmissa Candida spp.[14]. |
| Lyfjahvörf og skammtar | 5-FC frásogast mjög hratt og næstum alveg: 76–89% er aðgengilegt eftir inntöku.[16]Hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi næst hámarksþéttni í sermi og öðrum líkamsvökvum innan 1-2 klst.[15, 16]. 5-FC smýgur vel inn í flestar líkamsstöðvar, þar með talið heila-, gler- og kviðvökva, og inn í bólgu í liðum, vegna þess að það er lítið og mjög vatnsleysanlegt og er ekki bundið sermispróteinum að miklu leyti[15-17]. 5-FC skilst aðallega út um nýrun og plasmaúthreinsun lyfsins er nátengd kreatínínúthreinsun[15, 17]. 5-FC umbrotnar aðeins í lágmarki í lifur. Brotthvarf um nýru fer fram með gauklasíun; engin pípuuppsog eða seyting á sér stað. Helmingunartími 5-FC er c.3–4 klst. hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi, en hægt er að lengja hann í allt að 85 klst. hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.[12, 16, 18]Skert nýrnastarfsemi breytir 5-lyfjahvörfum FC þar sem það hægir á frásogi, lengir helmingunartíma sermis og minnkar úthreinsun[15]. Sýnilegt dreifingarrúmmál 5-FC nálgast það sem heildarvatnsmagn í líkamanum er og breytist ekki vegna nýrnabilunar. Aðlaga þarf skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Ýmsar tillögur hafa komið fram[15-18]. Daneshmend & Warnock hafa lagt til eftirfarandi leiðbeiningar um gjöf 5-FC handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 ml/mín., skal nota staðalskammt sem er 37,5 mg/kg á 6 klst. fresti. Ef kreatínínúthreinsun er á milli 20 og 40 ml/mín. er ráðlagður skammtur 37,5 mg/kg á 12 klst. Hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun á<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Eituráhrif og aukaverkanir | 5-Vitað er að FC hefur tiltölulega minniháttar aukaverkanir, svo sem ógleði, uppköst og niðurgang, það hefur einnig alvarlegri aukaverkanir, þar á meðal eiturverkanir á lifur og beinmergsbæling. Aukaverkanir frá meltingarvegi, algengustu og minnst skaðlegu aukaverkanirnar sem tengjast 5-FC meðferð, eru ógleði, niðurgangur og einstaka sinnum uppköst og dreifðir kviðverkir. Þeir koma fram hjá um það bil 6% sjúklinga sem fá meðferð með 5-FC[18]. Þó að þessar aukaverkanir séu yfirleitt ekki alvarlegar; Tilkynnt hefur verið um tvö tilfelli af sáraristilbólgu og rof í þörmum[19]. Eiturverkanir á lifur geta komið fram meðan á 5-FC meðferð stendur. Í flestum tilfellum felur það í sér aukningu á sermisþéttni transamínasa og basísks fosfatasa[20]. Tíðni eiturverkana á lifur er á milli 0 og 25%[20]. Alvarlegustu eiturverkanirnar sem tengjast 5-FC meðferð eru beinmergsbæling. Nokkrar tilkynningar hafa verið um alvarlega eða lífshættulega hvítfrumnafæð, blóðflagnafæð og/eða blóðfrumnafæð.[21-23]. Eiturvirkni 5-FC er enn ekki að fullu skilinn. Líklegt er að sumar aukaverkanirnar af völdum 5-FC, til dæmis eiturverkanir á lifur og beinmergsbæling, séu skammtaháðar, þó ekki allar skýrslur styðja þessa kenningu. Ennfremur hefur verið haldið fram að umbreyting á 5-FC í ákveðin umbrotsefni, sérstaklega 5-FU, gæti verið einn af leiðum þróunar 5-FC-tengdra eiturverkana. |
| Heimildir |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P o.fl. Flúoruð pýrimídín, nýr flokkur æxlishemjandi efnasambanda. Náttúra 1957; 179 (4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. Lyfjameðferðarvirkni 5-flúorflúorósíns. Antimicrob Agents Chemother 1963; 161:566–568 Tassel D, Madoff MA. Meðferð við Candida blóðsýkingu og Cryptococcus heilahimnubólgu með 5-flúorflúorósíni. Nýtt sveppalyf. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Klínísk notkun kerfisbundinna sveppalyfja. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flúsýtósín. Í Antifungal Chemotherapy, (Speller, DCE, Ritstj.), bls. 35–106. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. Verkunarháttur 5-flúorocytosíns. Antimicrob Agents Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Verkunarmáti 5-flúorocytósíns. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). Verkunarmáti 5-flúorósýtósíns og mótstöðuaðferðir. Lyfjameðferð 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Flúorocytósín-straumur með sérstökum tilvísunum í verkunarmáta og lyfjaónæmi. Framlög til örverufræði og ónæmisfræði 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). In vitro rannsóknir á 5-flúorocytósínviðnámi í Candida albicans og Torulopsis glabrata. Sýklalyf og lyfjameðferð 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Einangrun og lýsing á flúorpýrimídínónæmum stökkbreyttum í tveimur Candida tegundum. Annals of the New York Academy of Sciences 544, 260–3. Francis, P. og Walsh, TJ (1992). Þróandi hlutverk flúsýtósíns hjá ónæmisbældum sjúklingum: ný innsýn í öryggi, lyfjahvörf og sveppalyfjameðferð. Klínískir smitsjúkdómar 15, 1003–18. Medoff, G. og Kobayashi, GS (1980). Aðferðir við meðferð á almennum sveppasýkingum. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). Eldri lyf. Í Chemotherapy for Fungal Diseases, (Ryley, JF, Ritstj.), bls. 439–54. Springer-Verlag, Berlín. Daneshmend, TK og Warnock, DW (1983). Klínísk lyfjahvörf almennra sveppalyfja. Klínísk lyfjahvörf 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD og Kelly, MR (1978). Flucytosine hreyfihvörf hjá einstaklingum með eðlilega og skerta nýrnastarfsemi. Clinical Pharmacology and Therapeutics 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). Flucytosine og amphotericin B: blóðskilun áhrif á plasmaþéttni og úthreinsun. Rannsóknir í mönnum. Annals of Internal Medicine 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Lyfjahvarfarannsóknir á sveppalyfinu til inntöku 5-flúorósýtósíns hjá einstaklingum með eðlilega og skerta nýrnastarfsemi. Lyfjameðferð 18, 321–36. Benson, JM og Nahata, MC (1988). Klínísk notkun kerfisbundinna sveppalyfja. Clinical Pharmacy 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flúsýtósín. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). Eituráhrif á beinmerg í tengslum við 5-flúrflúorfýtósín meðferð. Sýklalyf og lyfjameðferð 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL o.fl. (1970). Alvarleg candidasýking í tengslum við thymic dysplasia, IgA skort og plasma andymphocyte áhrif. Barnalækningar 45, 926–36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). Banvænt vanmyndunarblóðleysi sem stafar af flúsýtósíni. Journal of the American Medical Association 228, 1573. |
| Lýsing | 5-Flúorósýtósín (5-FC), flúorað pýrimídín hliðstæða, er tilbúið sveppalyf sem er umbreytt með cýtósíndeamínasi í 5-flúorúrasíl. 5-Flúorúrasíl, mikið notað frumudrepandi lyf, umbrotnar frekar í flúoruð ríbó- og deoxýríbón, sem leiðir til hömlunar á DNA- og próteinmyndun, sem hefur margvísleg áhrif, þar á meðal hömlun áCandidategundir ogC. neóformönsýkingar og frumueitrun gagnvart krabbameinsfrumum. Í samsettri meðferð með retróveiru fjölföldunarferju sem ber frumlyfjavirkjandi gen fyrir cýtósíndeamínasa, hefur 5-FC verið sýnt fram á að útrýma CT26 og Tu-2449 æxlisfrumum sértækt.í vitro(IC50s=4,2 og 1,5 μM, í sömu röð) og til að bæta verulega lifun og minnka æxlisstærð (í skammtinum 500 mg/kg) í tveimur mismunandi líkönum af músaglioma. |
| Efnafræðilegir eiginleikar | Hvítt kristallað fast efni |
| Upphafsmaður | Ancobon, Roche, Bandaríkjunum, 1972 |
| Notar | 5-FC er eitrað sveppalyf/sýklalyf |
| Notar | 5-Flúorósýtósín virkar sem sykursýkislyf, sveppalyf og sýklalyf. Það er gagnlegt til að meðhöndla alvarlegar sýkingar sem koma upp vegna næmra stofna af Candida eða Cryptococcus neoformans og litningabólgu. Ennfremur er það notað í rannsóknum á TMP lífmyndun. |
| Skilgreining | ChEBI: Flucytosine er lífrænt flúorefnasamband sem er cýtósín sem er skipt út í stöðu 5 með flúor. Forlyf fyrir sveppalyfið 5-flúorúracíl, það er notað til að meðhöndla altækar sveppasýkingar. Það gegnir hlutverki sem forlyf. Það er lífrænt flúorefnasamband, pýrimídón, amínópýrimídín, núkleósíð hliðstæða og pýrimídín sveppalyf. Það er starfrænt tengt cýtósíni. |
| Vísbendingar | Flucytosine (Ancobon) er tilbúið, flúorað pýrimídín sem er byggingarlega skylt flúorúrasíli (FU) og floxúridíni. Það getur verið sveppadrepandi og sveppadrepandi. Þrátt fyrir að það sé notað oftar við meðhöndlun á almennum sýkingum af völdum Candida og Cryptococcus, geta húðfræðilegar ábendingar verið sýkingar af völdum litningabólgu, sporotrichosis, Cladosporium og Sporothrix tegunda. Það er almennt óvirkt gegn Aspergillus tegundum. |
| Framleiðsluferli | Undirbúningur 5-flúorúrasíls er gefinn undir "Flúorúrasíl." Eins og lýst er í bandarísku einkaleyfi 3,040,026, er 5-flúorúrasíl síðan undirgefin eftirfarandi skrefum til að gefa flúsýtósín. Skref 1: 2,4-Díklór-5-Flúorópýrimídín - Blanda af 104 grömmum (0,8 mól) af 5-flúorúrasíli, 1.472 grömmum (9,6 mól) af fosfóroxýklóríði og 166 grömm (1,37 mól) af dímetýlanilíni var hrært við bakflæði í 2 klukkustundir. Eftir kælingu í stofuhita var fosfóroxýklóríð fjarlægt með eimingu við 18 til 22 mm og 22 gráður til 37 gráður. Leifin var síðan hellt í kröftuglega hrærta blöndu af 500 ml af eter og 500 g af ís. Eftir að eterlagið var aðskilið var vatnskennda lagið dregið út með 500 ml, síðan 200 ml af eter. Sameinuðu eterhlutarnir voru þurrkaðir yfir natríumsúlfati, síaðir og eterinn fjarlægður með lofteimingu við 10 gráður til 22 gráður. Leifin, gult fast efni sem bráðnar við 37 gráður til 38 gráður, vó 120 grömm sem samsvarar 90% uppskeru. Tómarúmeiming á 115 grömmum af þessu efni við 74 gráður til 80 gráður (16 mm) gaf 108 grömm af hvítu föstu efni sem bráðnaði við 38 gráður til 39 gráður sem svarar til 84,5% afraksturs. Skref 2: 2-Klór-4-Amínó-5-Flúorópýrimídín - Í lausn af 10.0 grömm (0.{{27} }6 mól) af 2,4-díklóró-5-flúorpýrimídíni í 100 ml af etanóli, 25 ml af óblandaðri vatnskenndu ammoníaki var bætt hægt út í. Örlítið ópallýsandi lausn varð til. Hitinn fór smám saman upp í 35 gráður. Lausnin var síðan kæld í ís í 18 gráður og hélst síðan undir 30 gráðum. Eftir þrjár klukkustundir sýndi Volhard títrun að 0,0545 mól af klór var til staðar í jónformi. Geymsla í kæli yfir nótt leiddi til nokkurrar kristöllunar ammoníumklóríðs. Hvít seyru, sem varð til við uppgufun hvarfblöndunnar við 40 gráður, var grugglaus með 75 ml af vatni, síuð og þvegin laus við klóríð. Eftir þurrkun í lofttæmi bráðnaði afurðin við 196,5 gráður til 197,5 gráður, skilaði 6,44 grömm. Uppgufun á móðurvökvanum gaf aðra uppskeru upp á 0,38 grömm, sem hækkaði heildaruppskeruna í 6,82 grömm (79,3%). Skref 3: 5-Flúorósýtósín - Grugglausn sem inniheldur 34.0 grömm (0.231 mól) af 2-klór-4- amínó-5-flúorpýrimídíni í 231 ml af óblandaðri saltsýru var hitað í vatnsbaði við 93 gráður til 95 gráður í 125 mínútur. Hvarfinu var fylgt eftir með útfjólubláum litrófsmælingu með frásoginu við 245, 285 og 300 mμ að leiðarljósi. Frásogið við 300 mμ hækkaði í hámarki eftir 120 mínútur og lækkaði síðan aðeins. Tæra lausnin var kæld í 25 gráður í ísbaði, síðan látin gufa upp þar til hún þornar undir lofttæmi við 40 gráður. Eftir að hafa verið grugglaus með vatni þrisvar sinnum og uppgufun aftur var leifin leyst upp í 100 ml af vatni. Við þessa lausn, kælda í ís, var 29 ml af óblandaðri ammoníaki bætt í dropatali. Botnfallið sem myndaðist var síað, þvegið laust við klóríð með vatni, síðan með alkóhóli og eter. Eftir þurrkun í lofttæmi við 65 gráður vó varan 22,3 grömm. 6,35 grömm til viðbótar fengust með uppgufun á móðurvökvanum og gafst því alls 28,65 grömm (96,0%). |
| Vörumerki | Ancobon (Valeant). |
| Meðferðarfræðileg virkni | Sveppalyf |
| Sýklalyfjavirkni | Virknisviðið er takmarkað við Candida spp., Cryptococcus spp. og sumir sveppir sem valda litningasveppum. |
| Áunnið viðnám | Um 2–3 af Candida spp. Einangrun (meira í sumum stöðvum) eru ónæm áður en meðferð hefst og ónæmi getur myndast meðan á meðferð stendur. Algengasta orsök ónæmis virðist vera tap á ensíminu uridine monophosphate pyrophosphorylasa. |
| Lyfjafræðileg forrit | Tilbúið flúorað pýrimídín sem er fáanlegt til innrennslis í bláæð eða til inntöku. |
| Lífefna/lífeðlisfræðileg aðgerðir | Núkleósíð hliðstæða sem hefur sveppaeyðandi virkni. 5-FC er afhreinsað af cýtósíndeamínasa í vöruna 5-flúorúrasíl, sem leiðir til rangrar RNA-kóðun. 5-Flúorósýtósín hindrar myndun DNA og RNA og truflar nýmyndun ríbósómapróteina. |
| Verkunarháttur | Flucytosine (5-flucytosine, 5-FC; Ancoban) er flúorað pýrimídín hliðstæða cýtósíns sem upphaflega var búið til til hugsanlegrar notkunar sem æxlishemjandi lyf. Það er eingöngu ætlað til meðferðar á alvarlegum almennum sýkingum af völdum næmra stofna af Candida og Cryptococcus spp. Verkunarmáti 5-flúorflúorósíns (5-FC) hefur verið rannsakaður ítarlega. Lyfið fer í sveppafruma með virkum flutningi á ATPasa sem venjulega flytja pýrimídín. Þegar það er komið inn í frumuna, er 5-flúorflúorósín afamínuð í viðbragði sem hvatt er af cýtósíndeamínasi til að gefa 5-flúorúrasíl(5-FU). 5-Flúorúrasíl er virkt umbrotsefni lyfsins.5-Flúorúrasíl fer inn í ferla bæði ríbónúkleótíðs og deoxýríbónúkleótíðs. Flúorbínkjarnatrífosfötin eru felld inn í RNA, sem veldur gallaðri RNA nýmyndun. Þessi leið veldur frumudauða. Í deoxyribonucleotide röðinni binst 5-flúoródeoxýúridínmónófosfat (F-dUMP) 5,10-metýlentetrahýdrófólínsýru, sem truflar eins kolefnis laug hvarfefnisins sem nærir nýmyndun týmidýlats. Þess vegna er DNA myndun læst. |
| Lyfjafræði | 5-FC frásogast vel til inntöku, með meira en 90% aðgengi. Helmingunartími í sermi er 3 til 5 klst., þar sem styrkur í sermi nær hámarki 4 til 6 klst. eftir stakan skammt. Lyfið dreifist víða í líkamsvökva, með þéttni heila- og mænuvökva 60 til 80% af sermisþéttni. Lyfið kemst einnig vel í gegn. í þvagi, vökvavatni og berkjuseytingu. Lágmarks próteinbinding í sermi gerir kleift að skilja meira en 90% af hverjum skammti út í þvagi; Nauðsynlegt er að minnka verulega skammta ef um skerta nýrnastarfsemi er að ræða. 5-Hægt er að fjarlægja FC með bæði blóðskilun og kviðskilun. 5-FC umbreyting í eitruð umbrotsefni getur átt sér stað í spendýrafrumum að takmörkuðu leyti, sem skýrir 5-FC eiturverkun. |
| Lyfjahvörf | Frásog í munni: Algjört Chámark25 mg/kg 6-klst. til inntöku: 70–80 mg/L eftir 1–2 klst. Helmingunartími plasma: 3–6 klst Dreifingarrúmmál: 0,7–1 L/kg Plasma próteinbinding c. 12% Frásog er hægara hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi, en hámarksþéttni er hærri. Styrkur í CSF er um 75% af samtímis styrk í sermi. Meira en 90% af flúcýtósínskammti skilst út í þvagi í óbreyttu formi. Helmingunartími í sermi er mun lengri við nýrnabilun, sem krefst þess að breyta skammtaáætluninni: fyrir sjúklinga með kreatínínúthreinsun undir 40 ml/mín. ætti að tvöfalda skammtabilið í 12 klst.; við alvarlega nýrnabilun ætti að auka skammtabilið enn frekar í einu sinni á dag eða sjaldnar, byggt á tíðum mælingum á styrk lyfja í sermi. |
| Klínísk notkun | Flucytosine hefur umtalsverða sveppaeyðandi virkni gegn C. albicans, öðrum Candida spp., C. neoformans og sveppalífverunum sem bera ábyrgð á litningamyndun. Ekki talið vera valið lyf við þessum sveppasýkingum, 5-FC er áfram gagnlegt sem hluti af samsettri meðferð við altækri candidasýkingu og heilahimnubólgu með dulritakokkum og sem annað lyf við litningabólgu. Þegar það er notað sem einlyfjameðferð er ónæmi og klínísk bilun algeng. Hugsanlegir aðferðir fyrir lyfjaónæmi eru minnkuð gegndræpi sveppafrumuhimnu og minnkað magn sveppa cýtósín deamínasa. Samsett meðferð með amfótericíni B og flúcýtósíni við meðhöndlun á cryptococcal heilahimnubólgu og djúpstæðum Candida sýkingum, eins og septískri liðagigt og heilahimnubólgu, leyfir minni skammta af amfótericíni B og kemur í veg fyrir að 5-FC ónæmi komi fram. Þegar stærri skammtar af amfótericíni B eru notaðir gefur samsett meðferð með 5-FC engan viðbótar klínískan ávinning nema við meðferð á Candida endophthalmitis, þar sem vefjagengni er enn erfið. |
| Klínísk notkun | Candidosis (ásamt amfótericíni B eða flúkónazóli) Cryptococcosis (ásamt amfótericíni B eða flúkónasóli) Eftirlit með þéttni flúsýtósíns er æskilegt hjá öllum sjúklingum og skylda hjá þeim sem eru með skerta nýrnastarfsemi. |
| Aukaverkanir | Ógleði, uppköst, kviðverkir og niðurgangur eru algengar. Alvarlegar aukaverkanir eru ma mergbæling og eiturverkanir á lifur; þeir koma oftar fyrir þegar sermisþéttni fer yfir 100 mg/L. Nýrueitrunaráhrif amfótericíns B geta leitt til hækkaðrar blóðþéttni flúsýtósíns og skal fylgjast með styrk síðarnefnda lyfsins þegar þessi efnasambönd eru gefin saman. Þegar 5-FC er ávísað einu sér handa sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi geta komið fram húðútbrot, kvíða, niðurgangur og hækkun lifrarensíma. |
| Myndun | Flucytosine, 5-fluorocytosine (35.4.4), er myndað úr flúorúrasíli (30.1.3.3). Flúorúrasíl er hvarfað með fosfóroxýklóríði í dímetýlanilíni til að búa til 2,4-díklór-5-flúorpýrimídín (35.4.2), sem hvarfað er við ammoníak til að búa til afurð sem er skipt út fyrir klór í fjórða stöðu pýrimídínhringsins —4-amínó- 2-klór-5-flúorpýrimídín (35.4.3). Vatnsrof á klóróvínýlbroti þessa efnasambands í lausn af saltsýru gefur tilætluðu flúcýtósíni. Önnur leið til nýmyndunar samanstendur af því að búa til flúcýtósín úr forvera flúorúrasíls—5-flúor-2-metýlþíórasíls (30.1.3.2) með því að nota nokkuð hliðstætt kerfi. Meðhöndlun 5-flúor-2-metýlþíóúrasíls (30.1.3.2) með fosfórpentaklóríði gefur 4-klór-5-flúor-2-metýlþíópýrimídín (35.4.5), sem við hvarf með ammóníum er umbreytt í 4-amínó-5-flúor-2-metýlþíópýrimídín (35.4.6). Vatnsrof á metýlþíóvínýl brotinu með óblandaðri vetnisbrómsýru gefur það flúcýtósín sem óskað er eftir.  |
| Lyfjamilliverkanir | Hugsanlega hættulegar milliverkanir við önnur lyf Cýtarabín: styrkur flúcýtósíns gæti minnkað. |
| Efnaskipti | Flúsýtósín sjálft er ekki frumudrepandi heldur er það forlyf sem er tekið upp af sveppum og umbrotið í 5-flúorúrasíl (5-FU) fyrir tilstilli sveppa cýtidín deamínasa. Síðan er 5-FU breytt í 5-flúoródeoxýúridín, sem sem týmídýlat synthasa hemill truflar bæði prótein- og RNA-lífmyndun. 5-Flúorúrasíl er frumueyðandi og er notað í krabbameinslyfjameðferð. Mannsfrumur innihalda ekki cýtósín deamínasa og umbreyta því ekki flúsýtósíni í 5-FU. Sum þarmaflóra breytir lyfinu hins vegar í 5-FU, þannig að eiturverkanir manna stafa af þessum umbrotum. |
| Fluorocytosine Preparation Products og hráefni |
| Hráefni | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Fosfóroxýklóríð |
| Undirbúningsvörur | 2',3'-Di-O-asetýl-5'-deoxý-5-fúlró-D-sýtidín |
maq per Qat: fluorocytosine, Kína fluorocytosine framleiðendur, birgjar, verksmiðju
chopmeH: Dífenýlsúlfón
Þér gæti einnig líkað
Hringdu í okkur
